Co badania genetyczne mogą wyjaśnić u dziecka z autyzmem, a czego nie rozstrzygają

Autyzm charakteryzuje się niezwykle złożoną etiologią, w której czynniki genetyczne odpowiadają za 40–80% ryzyka wystąpienia objawów. Diagnostyka molekularna w tym obszarze nie służy potwierdzeniu samego zaburzenia ze spektrum, ponieważ diagnoza ta zawsze opiera się na obserwacji psychologicznej i psychiatrycznej. Zadaniem analizy DNA jest zawężenie listy możliwych przyczyn biologicznych zaobserwowanych trudności rozwojowych. Pozwala to ustalić, czy za specyficzny obraz kliniczny odpowiada konkretny, dający się zidentyfikować defekt w materiale genetycznym. W warszawskiej poradni i laboratorium MedGen Kamila Czerska i Wspólnicy zajmujemy się zaawansowaną analizą takich uwarunkowań, wspierając rodziny oraz kierujących specjalistów w procesie poszukiwania podłoża zaburzeń neurorozwojowych.

Jakie typy zmian genetycznych ujawnia diagnostyka przy ASD?

Proces poszukiwania przyczyn spektrum autyzmu obejmuje identyfikację różnorodnych zmian w materiale genetycznym pacjenta. Najczęściej diagnozowane nieprawidłowości to warianty pojedynczych genów, mikroskopijne zmiany liczby kopii (CNV) oraz mutacje warunkujące powstawanie klasycznych zespołów monogenowych. Testy laboratoryjne identyfikują na przykład zespół łamliwego chromosomu X, który ma ścisły związek z zaburzeniem funkcji genu FMR1, a także zespół Retta powiązany z mutacją genu MECP2. Z kolei zmiany strukturalne typu CNV, obejmujące mikrodelecje i mikroduplikacje fragmentów chromosomów, występują u 5–10% pacjentów z diagnozą spektrum autyzmu. Tego rodzaju zaburzenia zazwyczaj wykrywa się za pomocą mikromacierzy chromosomowych, które dokładnie analizują ubytki lub nadmiary materiału genetycznego.

Bazy danych medycznych wskazują ponad tysiąc genów potencjalnie związanych z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, z czego około 250 wykazuje z nimi bardzo silne powiązanie patogenne. Mutacje w genach takich jak SHANK3, NLGN3, NLGN4X czy PTEN identyfikuje się u pojedynczych pacjentów, jednak zaburzają one w udokumentowany sposób rozwój synaps oraz komunikację między neuronami. Mimo dostępu do nowoczesnych technologii sekwencjonowania wynik dodatni udaje się uzyskać u 10–30% badanych dzieci. Odsetek ten wzrasta do 30% w sytuacjach, gdy autyzmowi towarzyszą dodatkowe objawy neurologiczne lub wady wrodzone. U pozostałej grupy pacjentów wynik badania pozostaje ujemny bądź niejednoznaczny. Sytuacja ta wynika z faktu, że zaburzenia rozwojowe często formują się pod wpływem kombinacji wielu drobnych wariantów o słabym efekcie, których nie da się uchwycić standardowymi testami.

Wybór między badaniem WES a celowanymi panelami NGS

Odpowiednie dopasowanie metody diagnostycznej zależy w dużej mierze od obrazu klinicznego pacjenta oraz podejrzeń lekarza zlecającego testy. Analiza całego eksomu, czyli badanie WES, polega na sekwencjonowaniu obszarów kodujących około 23 000 genów. Zastosowanie tej technologii drastycznie zwiększa szanse na wykrycie rzadkich lub wcześniej niesklasyfikowanych zmian, co ma szczególne znaczenie przy wysoce heterogennej etiologii. Kiedy pacjent nie przejawia cech charakterystycznych dla jednego konkretnego zespołu wad, to badanie WES dostarcza najszerszej informacji o możliwych anomaliach. Z kolei celowane panele genetyczne NGS ograniczają zakres poszukiwań do określonej grupy – na przykład do 100–224 genów najczęściej odpowiadających za zaburzenia neurorozwojowe. Takie rozwiązanie sprawdza się optymalnie przy silnym podejrzeniu konkretnej choroby monogenowej i zauważalnie skraca czas oczekiwania na interpretację.

Otrzymanie dodatniego wyniku diametralnie porządkuje ścieżkę postępowania medycznego. Informacja z laboratorium pozwala na precyzyjne ukierunkowanie dalszej opieki specjalistycznej oraz ułatwia wyprzedzające poszukiwanie objawów towarzyszących, w tym zaburzeń metabolicznych czy immunologicznych. Zlecone badania genetyczne pod kątem autyzmu mają również fundamentalne znaczenie dla określenia ryzyka powtórzenia się wady w rodzinie. Literatura medyczna wskazuje, że prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń ze spektrum u kolejnego dziecka rośnie do około 20%, jeśli starsze rodzeństwo otrzymało już diagnozę. Wiedza o obciążeniu genetycznym ułatwia rodzinom podejmowanie świadomych decyzji o prokreacji i umożliwia wdrożenie celowanej diagnostyki prenatalnej w kolejnych ciążach.

Omawiana analityka molekularna wiąże się z istotnymi ograniczeniami, o których informujemy w poradni podczas konsultacji poprzedzających pobranie próbek. Główne wyzwanie diagnostyczne stanowi identyfikacja wariantów o niepewnym znaczeniu klinicznym (VUS). Wykrycie takiej zmiany oznacza obecność mutacji w organizmie, ale aktualny stan wiedzy naukowej nie pozwala jednoznacznie ocenić, czy wywołała ona objawy chorobowe u danego pacjenta. Równie istotna jest świadomość, że sam profil DNA rzadko daje pełne wyjaśnienie trudności rozwojowych. Ten sam błąd genetyczny potrafi manifestować się w zupełnie inny sposób u dwóch spokrewnionych osób. Realistyczne oczekiwania wobec diagnostyki zakładają identyfikację konkretnych mechanizmów biologicznych u pewnego odsetka badanych, a nie znalezienie uniwersalnej odpowiedzi tłumaczącej każdy przypadek autyzmu.